BBPO, czyli Biuro Badań Paranormalnych i Obrony, to amerykańska agencja rządowa zajmująca się wszelkimi typami zjawisk nadnaturalnych. Agenci BBPO jeżdżą po całym świecie i starają się nie dopuścić, żeby potwory, demony i starożytni bogowie szkodzili ludziom. Hellboy odszedł z Biura, dlatego pozostali agenci – tacy jak wodna istota Abe Sapien, pirokinetyczka Liz Herman czy homunkulus Roger – mają teraz znacznie więcej pracy. Czy to w Wenecji, czy na Uralu, czy w Stanach Zjednoczonych stawiają czoło istotom nie z tego świata. W końcu natrafiają na zagrożenie tak wielkie, że nie wiedzą, jak sobie z nim poradzić. Rozpoczyna się długa rozgrywka zwana plagą żab.