Pewnego dnia młody Ziemianin Arthur dowiaduje się z zaskoczeniem, że jego najbliższy przyjaciel Ford jest kosmitą, a Ziemia niemal za chwilę zostanie zniszczona, gdyż znajduje się na trasie planowanej międzygalaktycznej autostrady. Jak mu przekazuje beznamiętnie przyjaciel, informacja o tych planach została już dość dawno wywieszona w jakimś galaktycznym urzędzie na planecie Alfa Centauri, tyle że Ziemianie jej nie oprotestowali, co oznacza, że wyrazili zgodę. Unicestwienie ojczystej planety oraz zagłada całego ludzkiego gatunku to dla Arthura dopiero początek niesamowitych przygód, albowiem tuż przed katastrofą Ford zabiera go statkiem kosmicznym w podróż po Galaktyce, w trakcie której zbiera materiały do nowej edycji kompendium wszelkiej znanej wiedzy, czyli przewodnika Autostopem przez Galaktykę. W trakcie tej niekończącej się podróży, odbywanej między innymi w towarzystwie neurotycznego robota Marvina, Arthur spróbuje rozwiązać największą zagadkę kosmosu oraz odpowiedzieć na odwieczne pytanie o sens życia.